目录
- 最新的 AI 模型在从零开始生成三维分子方面取得了长足进步，但它们仍然像一个热情有余、经验不足的建筑师，造出的分子在图纸上看似合理，却常常违背基本的物理和化学定律，需要大量「后期装修」才能勉强入住。
- 面对药物筛选数据中海量的「无效」化合物，通过人为将活性与非活性化合物的比例调整至 1:10，可以显著提升 AI 模型的预测能力，使其从噪音中发现真正的信号。
- AI 在药物发现领域的应用正在告别「一招鲜」的炒作，演变为一个包含多种专用工具的成熟工具箱，精准解决从靶点识别、分子对接、成药性预测到化学合成等一系列实际问题。
- CROP 通过一个「前缀」机制，让大型语言模型在「阅读」分子序列的同时，也能「看见」其二维拓扑图和三维空间构象，从而极大地提升了它们对化学世界的理解力。
- AlphaFold 3 是一个惊人的结构预测工具，但这项研究清晰地表明，它是一个需要被精确告知生物学背景的精密仪器，而非一个能读懂你心思的魔法盒子。
1. AI 分子设计：看上去很美，物理学不答应
能不能让一个 AI 程序，像一个灵感无限的化学家一样，从零开始，凭空「想象」出全新的、具有成药潜力的小分子？
这就是所谓的「无条件生成」（unconditional generation）。你不需要给它一个靶点，不需要给它任何约束，你只要对它说：「去吧，给我创造一个像药的分子」，然后就等着看奇迹发生。
这篇在 ICLR 研讨会上发表的论文，就对当前五个最先进的「造梦机器」（EQGAT-diff, FlowMol, GCDM, GeoLDM, 和 SemlaFlow）进行了一次严格的检验。
好消息是，我们确实进步了。
几年前，这类程序吐出来的东西，大部分都是一堆原子和化学键的胡乱拼接，让任何一个有机化学家看了都想把电脑砸了。而现在，最好的选手 SemlaFlow，已经能做到在没有任何人工干预的情况下，它生成的分子里有 87% 是「有效」的。
这里的「有效」，意思基本上是「至少在二维图纸上看起来像个正经分子，原子价态正确，化学键没画错」。
这篇论文最核心的贡献，是建立了一套非常严苛的「质检流程」。它们不仅检查分子在二维图纸上是否合理，还动用了像 RDKit 和 PoseBusters 这样的工具，去检查三维结构中的物理现实：键长是不是太长或太短？键角是不是扭曲到了一个不可能的角度？有没有两个原子被硬生生地塞在了一起，产生了立体冲突（steric clash）？
这就像是审查一个建筑师的图纸。你不仅要看平面图上房间和门窗的位置对不对（二维有效性），你还要去检查三维模型，看看楼梯的坡度是不是陡到能摔死人，承重墙是不是薄得像纸一样（三维物理合理性）。
经过这套严苛的质检，AI 们的「初稿」就暴露出了很多问题。这也解释了为什么「后处理」如此重要。所谓的后处理，其实就是让一个懂行的「老法师」（比如用 RDKit 进行能量最小化），去把 AI 画出来的那些异想天开的结构，硬是掰回到一个物理上比较合理的状态。经过这么一番「装修」，几乎所有模型的「合格率」都提升了。比如 GCDM，它的合格率能从不怎么样的水平，一跃提升到 95.2%。但这恰恰反过来说明，它一开始交出的毛坯房有多粗糙。
另一个有趣的发现是，这些 AI 虽然学到了很多关于「药物应该长什么样」的统计学知识（比如 Lipinski 五规则），但它们似乎还有点「胆小」。它们生成的分子，大都和训练集（GEOM Drugs 数据集）里的分子长得很像，不敢大胆地去探索更广阔、更新颖的化学空间。它们像是一个只会模仿大师风格的画匠，而不是一个能开创自己画派的艺术家。
无条件 3D 分子生成的能力确实在飞速发展，但我们离那个「一键生成完美候选药物」的按钮还很远。AI 目前还只是一个强大的灵感生成器，它能给你很多看似不错的想法。但要把这些想法变成现实，你仍然需要一个经验丰富的化学家，带着对物理定律的敬畏，去审视、修正、并最终决定，哪些想法值得我们花上数月的时间和精力，在实验室里把它真正地做出来。
📜Title: An Evaluation of Unconditional 3D Molecular Generation Methods
📜Paper: https://openreview.net/forum?id=ZU1m9Y4tYy
2. AIDD：1:10 的数据配比才是真金
我们对高通量筛选（HTS）数据是又爱又恨。爱的是，我们终于有了海量的数据点，看起来像是进入了「大数据」时代。恨的是，这些数据绝大多数都是垃圾。一场几十万个化合物的筛选下来，能有几个活性不错的苗头就算烧高香了。这就像在一条全是泥沙的河里淘金，你筛出来的绝大部分都是泥（非活性化合物），真正的金子（活性化合物）少得可怜。
现在，每个人都在谈论用 AI 来加速这个淘金过程。但问题是，如果你直接把这满是泥沙的原始数据喂给一个机器学习模型，会发生什么？
模型会学到一个非常简单但完全没用的策略：不管看到什么，都预测它是「泥沙」。这样做，它的准确率可以轻松达到 99.9%，因为它猜对了绝大多数情况。但对于想找金子的人来说，这个模型一文不值。
我们该如何调整训练数据中「金子」和「泥沙」的比例。
他们使用了一种叫做「K-ratio 随机欠采样」的方法。
简单来说，就是固定住所有宝贵的活性化合物，然后从海量的非活性化合物中，按不同的比例随机抽取一部分来组成训练集。他们测试了从 1:1（完全平衡）到 1:1000（接近原始数据）的各种比例。
结果当比例设定在 1:10 时，也就是一个活性化合物配十个非活性化合物，几乎所有模型的性能都达到了峰值。
如果非活性化合物太多（比如 1:1000），模型就被「淹没」了，学不会识别活性分子的精细特征。如果非活性化合物太少（比如 1:1），模型又会损失大量关于「什么不是我们想要的」的宝贵负面信息，导致它可能会把很多看起来有点像金子的黄铜（假阳性）也当成宝贝。1:10 的比例，恰好给了模型足够的负样本来学习边界，又不会让它被噪音带偏。
研究者还深入分析了模型犯错的原因。他们发现，当一个活性分子和一个非活性分子的化学结构长得特别像时（我们称之为「活性悬崖」，activity cliff），模型就很容易被搞糊涂。这不是算法的错，这恰恰是药物化学的现实。一个微小的结构改动，就可能让一个药物从「灵丹」变成「废铁」。
数据平衡不是万能药。你的化合物库本身的多样性至关重要。如果你的库里塞满了成千上万个长得差不多的类似物，那你只是在给 AI 模型出难题。
📜Title: Adjusted Imbalance Ratio Leads to Effective AI-Based Drug Discovery Against Infectious Disease
📜Paper: https://www.nature.com/articles/s41598-025-15265-5
3. AI 药物设计：从黑箱到工具箱的进化
目前我们对人工智能（AI）的情感可以说是相当复杂。一方面，我们看到了它颠覆性的潜力；另一方面，我们也见证了太多华而不实的炒作。每隔几年，就会有一种新的计算方法号称要让药物化学家集体失业，但第二天我们还是得老老实实地回到通风橱前，处理那些粘稠的、不听话的化学反应。
Journal of Cheminformatics 最近推出的这期「AI 药物发现」特刊，给人的感觉不再是那种「AI 将统治一切」的宏大叙事，而更像是一群经验丰富的工程师，在向你展示他们为解决特定问题而精心打磨的各式工具。
AI 正在从一个神秘的「黑箱」，变成一个我们看得懂、用得上的「工具箱」。
第一格抽屉：重新定义「看靶点」
传统上，我们做基于结构的药物设计（SBDD），前提是你得有一个蛋白质的三维结构，最好是带配体的晶体结构。没有它，大部分计算工具就成了睁眼瞎。但这期特刊里提到的 CLAPE-SMB 方法，就试图绕开这个限制。它能仅凭蛋白质的氨基酸序列，就预测出 DNA 的结合位点。这好比你不需要亲眼看到一把锁，只要拿到它的设计图纸（序列），就能大致推断出钥匙孔（结合位点）在哪里。这对那些难以结晶的靶点来说，无疑打开了一扇新的大门。
而在我们更熟悉的分子对接领域，工具也在升级。我们都知道，传统的对接软件打分函数（scoring function）有多不靠谱。Gnina v1.3 把卷积神经网络（CNN）用到了这个环节。这就像是从用一把尺子生硬地测量配体和口袋的匹配度，升级到了请一位经验丰富的木工（CNN）来凭手感和经验判断这个榫卯结构是否严丝合缝。它甚至还开发了共价对接的打分功能，这在以前可是个老大难问题。
更有意思的是像 PoLiGenX 这样的工具，它体现了一种新的合作哲学。它允许你先给 AI 一个「参考分子」，告诉它：「我知道长成这样的分子能很好地嵌在这个口袋里，你能不能在这个基础上，帮我变出一些更好的新分子？」这承认了计算机并非全知全能，人类化学家的直觉和经验依然宝贵。AI 不再是高高在上的「设计者」，而更像一个能举一反三、不知疲倦的「高级助手」。
第二格抽屉：从「算命」到「天气预报」
ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）预测是 AI 最早大显身手的领域之一，但一直有个问题：模型只告诉你一个结果，却不告诉你它有多自信。
一个模型说某个分子「无毒」，另一个模型说它「有毒」，你该信谁？
这期特刊里的 AttenhERG 和 CardioGenAI 等新模型，正在解决这个问题。它们不仅预测 hERG 毒性或心脏毒性，更重要的是，它们开始引入不确定性评估。这就像天气预报从简单的「明天晴天」，进化到了「明天晴天，降水概率 10%」。后者显然更有用，因为它让你知道风险有多大。通过使用贝叶斯方法等策略，这些模型会告诉你：「我预测这个分子无毒，并且我对这个预测有 95% 的把握。」这种带有「自信度」的预测，对于我们决定是否要在一个项目上投入数百万美元来说，价值千金。
第三格抽屉：AI 终于开始关心「怎么做菜」了
这是过去所有 AI 设计软件最大的短板。一个 AI 可以给你设计出一个理论上能治愈癌症、结构上美如天仙的分子，但当你把这个结构拿给合成化学家时，他可能会直接把图纸扔回你脸上，因为它儿在地球上根本做不出来。
现在，AI 终于开始正视这个「合成可行性」的问题了。特刊里讨论了新的反应预测基准和策略。这还不够，一些研究开始利用大型语言模型（LLMs）去「阅读」海量的化学专利和文献。这就像是让 AI 去学习人类历史上所有的「菜谱」，不仅要学会照着做，还要理解背后的「烹饪原理」，从而为 AI 设计出的新分子，规划出一条现实可行的「烹饪路线」。
AIDD 正在褪去浮华，变得越来越「接地气」。它不再试图成为一个无所不能的「大神」，而是把自己拆解成一系列可以解决真实世界问题的工具。
📜Title: Advanced machine learning for innovative drug discovery
📜Paper: https://jcheminf.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13321-025-01061-w
4. AI 分子模型长了眼睛
在过去的几年里，大型语言模型（LLMs）席卷了几乎所有领域。在化学界，我们自然也想让这些「语言学家」来帮我们读懂分子的语言。我们最常用的分子语言，就是 SMILES 字符串——一串描述了分子结构的文本。
但这一直有个根本性的问题。SMILES 就像是你在用纯文本，去跟一个盲人描述梵高的《星空》。你可以告诉他：「画面里有很多黄色的小漩涡，背景是深蓝色。」但他永远无法真正「看见」那幅画的构图、笔触和空间感。
同样，一个只读 SMILES 的 LLM，它知道哪些原子和哪些原子相连，但它对这个分子在三维空间里究竟长成什么样，哪个基团朝上，哪个基团朝下，其实是一无所知的。
CROP 架构，就是想给这个「盲人语言学家」安上一双眼睛。
它的想法是让 LLM 阅读那段描述《星空》的文字（SMILES）之前，我们能不能先给它看一眼画的草图（分子的二维拓扑图），再让它摸一下这幅画的立体浮雕版（分子的三维空间构象）？
当然，这里面真正的挑战在于工程实现。
LLM 的「工作记忆」（也就是它的上下文窗口）是有限的。你不能直接把一张高清大图和一张复杂的网络图，硬塞给一个习惯了处理文本的程序。
CROP 设计了一个非常高效的「预处理器」，叫做「SMILES 引导重采样器」。这个东西的作用，就是把那张草图和那块浮雕，intelligently 压缩成一段非常简短的、包含了最关键信息的「内容提要」，我们称之为「前缀」。然后，它把这段「内容提要」放在 SMILES 字符串的前面，一起喂给 LLM。
这样一来，LLM 在开始阅读那段枯燥的文本描述之前，就已经先对这幅画的整体构图和空间感，有了一个大致的印象。这个压缩过程，还是被 SMILES 本身所「引导」的。这意味着，LLM 会利用它自己对文本的初步理解，回头去告诉那个预处理器：「嘿，我觉得这幅画里，那个左上角的大漩涡好像很重要，你在做内容提要的时候，多给它一点笔墨。」这是一个非常优雅的反馈循环。
那么，长了眼睛的 LLM，表现如何呢？
结果是，它几乎在所有任务上都成了一个更好的化学家。
比如在「分子描述」（molecule captioning）这个任务上，也就是让模型看着一个分子，然后用自然语言描述它的特征。CROP 的表现远超其他模型。这说明，当它同时看到了分子的连接方式和空间形状后，它能更深刻地理解这个分子的「性格」，并用更准确的语言把它描述出来。
作者们还做了「消融实验」来验证他们的想法。他们试着只给模型看草图，或者只给它摸浮雕。结果发现，效果都不如两者都给的时候好。这证明了，二维拓扑和三维空间，就像是左眼和右眼，它们提供的是互补的、缺一不可的信息，只有两者结合，才能形成一个完整、立体的认知。
📜Title: CROP: Integrating Topological and Spatial Structures via Cross-View Prefixes for Molecular LLMs
📜Paper: https://arxiv.org/abs/2508.06917v1
5. AlphaFold 3 的现实检验：它不是魔法
自从 AlphaFold 问世以来，结构生物学和药物发现领域的人们，仿佛突然从石器时代跨越到了太空时代。那些我们曾需要耗费多年时间、巨额经费和博士生心力才能解析的蛋白质结构，如今似乎只需将序列输入计算机，悠闲地喝杯咖啡，就能获得一个「scarily good」的模型。AlphaFold 3 的推出，更是将这种能力扩展至蛋白质与其他分子之间的相互作用上。
但总有一个挥之不去的问题：这些模型预测的，都是教科书上那种最标准、最纯净的蛋白质。可现实世界是 messy 的。同一个蛋白质，在不同菌株、不同物种、甚至不同个体之间，总会有一些细微的氨基酸差异。我们称之为「天然变体」。
那么，AlphaFold 3 能处理好这种真实世界的复杂性吗？它能分辨出一个氨基酸的改变，是如何微妙地影响蛋白质局部构象的吗？
这篇研究试图来回答这个问题。他们选择了一个研究得很透彻的「老朋友」——来自幽门螺杆菌的过氧化氢酶 KatA。我们已经有了来自 26695 菌株的 KatA 的高清晶体结构。于是，研究者们又费心去解析了另一个菌株（SS1）的 KatA 晶体结构，这个新版本与老版本之间有几个氨基酸的差异。
这就构成了一个完美的实验设置。他们手里有了一个全新的、AlphaFold 3 的训练集里没有的「考题」，更关键的是，他们还有一份由实验得出的、百分之百正确的「标准答案」。
接下来，他们就开始「考试」了。
当他们把 SS1 菌株的序列，连同正确的生物学信息——「嘿，AlphaFold，它儿在细胞里是个四聚体」——一起输入模型时，结果让人印象深刻。预测出的结构和他们辛辛苦苦解析的晶体结构，在总体上和大部分细节上都吻合得非常好。这再次证明了 AlphaFold 3 的强大。
但好戏在后头。
他们接着做了一个小小的「破坏性」测试。他们故意「欺骗」AlphaFold 3，告诉它 KatA 是一个单体，而不是四聚体。这就像是给了建筑师一套四合院的图纸，却告诉他你只想盖一间茅草屋。
结果模型预测出的总体折叠看起来还像那么回事，但当你放大去看那些发生突变的、以及本应形成四聚体界面的关键区域时，一切都乱套了。氨基酸侧链的朝向，差之毫厘，谬以千里。
这才是这项研究最核心的贡献。它不是在说 AlphaFold 3 不好，恰恰相反，它是在教我们如何正确地使用这个强大的工具。它用最直接的证据告诉我们：AI 并没有让生物学家变得多余，反而让深刻的生物学知识变得前所未有的重要。你必须先知道你的蛋白质在细胞里到底是怎么回事——它是单打独斗，还是和三个兄弟抱团取暖？——你才能向 AI 提出一个有意义的问题。
这项工作也像是在为传统的实验结构生物学正名。如果没有研究者们解析的那个新的 SS1 晶体结构作为「地面真实」，整篇论文的讨论都将是空中楼阁。我们仍然需要有人在实验室里，日复一日地进行那些看似枯燥的纯化、结晶和 X 射线衍射工作。因为正是这些实验数据，构成了训练和验证 AI 模型的基石。
📜Title: AlphaFold 3 accurately models natural variants of Helicobacter pylori catalase KatA
📜Paper: https://journals.asm.org/doi/10.1128/spectrum.00670-25